定量结构_活性相关研究进展_王连生

第2卷第4期1994年8月环境科学进展ADVANCESINENVIRONMENTALSCIENCEVol.2,No.4August1994定量结构—活性相关研究进展`王连生杨翎张爱茜韩朔睽(南京大学环晚科学与工程索,南京21008)摘要QSAR方法用于预测环境中化学品的归宿及其毒性与日骤增,本文着孟研究QSAR方法在不同领域中的进展和成就,不仅论述了我们关心的QSAR文献进展本身,而且还讨论了它的基础部分.精选QSAR模式在生态毒理学中的应用以及物理化学性质的估算等.类越调:定t结构—活性相关(QSAR)结构活性理化性质定量结构—活性相关(QSAR)研究最早应用在药物和农药领域,70年代,由于大量的化学物质排放到环境中,QSAR法开始在环境毒理学中得到广泛应用,本文将就这方面的研究进展简述如下。一、结构—活性研究发展过程10多年前,曾根据注射吗啡、阿托品到生物体内的实验结果,分析发现,物质的生理作用是化学结构的函数,即巾二f(。),现在通常写成A一fs(),A表示活性,S表示结构。从此,开始了结构—活性相关研究,早期人们还不能建立方程的左边项和右边项,但已开始建立结构—活性的经验式。本世纪初,发展了线性相关研究,如活性与结构,如与碳原子数、分配系数的相关性,到1963年Hansch应用碎片法到sAR(结构—活性相关)计算中,才使结构与活性得到了发展.Hansch把物理化学中的线性自由能形式应用到SAR方程的右边,使用的是取代基常数,而不是整个分子的物理化学测定值;与此同时,也选择了结构与活性左边的生物活性参数,该参数也和纷性自由能相关,从此建立了较完善的结构与活性相关方程,而被广泛地应用到药物设计中去。严格地说,Hasnhc分析是方程右边物理化学描述符的使用,它把物质的活性变化与物理化学性质联系起来,但我们知道,性质不等于结构,如许多结构不同的化合物,他们都具有相同的分配系数,许多情况,按Hansch的分析,药物的疏水性质该增加,但其结构模型可能要重新修订,如果接受性质—活性的相关对药物设计有用,那么最终方程一定要用多项式表示。这样不仅会获得良好的结构与生物活性的相关性,而且可以预测更有价值的物质结构.后来,又将SAR方程增加一个Q项,即为QSAR,这样即可定量计算,除相关性外,从QSAR中还能得到一些什么信息呢?本文为国家自然科学荃金项目王连生等:定蚤结构—活性相关研究进展2卷(l)相关分析可以帮助判断药物作用机理(2)相关性可以内推和外推,用以预测结构相似化合物的活性,内推可以预测结构类型非常相似的化合物的活性,或物理化学性质相似化合物的活性;外推可预测化合物对人体的活性.(3)可预测改变被分析化合物的结构是否可行,Hasnhc对结构—活性做了以下描述:物质不规则.运动生物效应图1Hansch模型图1显示出最基本的Hansch模型,药物通过迁移到达受体,和受体的作用可用平衡常数K表示,平衡常数的大小和化合物本身的疏水性、电性、空间效应有关,K是。、二、E,的函数,Hansch痴认为K与疏水性的关系为抛物线形式,有时为线性,他用foglc/表示物质活性,并收集了大量的毒理数据支持这种模型,并做了多次修正。Hansch认为。和瓦项反应的是化合物与受体的结合,电子和空间对生物效应的影响,尽管Han-sch对QSAR进行了多次修正,仍有很多间题需进一步研究。二、QSAR研究方法如上所述,目前比较普遍使用的QSAR方法有四种,即辛醇/水分配系数法,LSER(线性溶剂化能相关)法,分子连拎性法以及rFee一wilson法,每种都有其优点和局限性,下面作简要介绍。1.辛醉—水分配系数法在毒理学研究中,辛醇一水分配系数〔尺娜)是最普通的理化参数,随着K。值的增大,毒性增强,当K。值增加到一定值时,低水溶性的化合物随K.值增大,毒性减弱,因此,通常用(K.)’项对低水溶性化合物的毒性进行修正:1091/乙CS。二alogK.一b(logK.)2+C(l)logK卿与毒性数据有较高的相关性已被许多学者所证实,对不同种类化合物的毒性数据进行回归分析,可得到较好的相关性,如lBum对甲烷菌毒性数据回归分析得到:n-57,,一0.51,rZ一0.85;异氧生物:n二53,:二0.39,rZ=0.82;发光菌:n=71,:=0.80,rZ=0.68.2·LSER法LSER法最早是由Kamlet等人提出的,他们认为化合物的性质及毒性和溶质、溶剂反应有关,分子的特征可以用四个参数来描述,称为溶剂化色散参数(SofvatochormicaP-armeters),它们是;V一溶质的分子体积;;r一分子的极性,a一质子给予体的能力,月一质子接受体的能力。Kamlet回归分析了32个化合物的四种参数与(Gofdorfe)鱼毒性数据,得到了较好的结果:logLCS