1-[（4-氯苯基）苯甲基]-哌嗪合成方法的改进

2005年l2月第22卷第l2期PraeJMed＆Phma—n．V—o1．’·药学与临床·1_[(4一氯苯基)苯甲基卜哌嗪合成方法的改进金永生姚斌吴秋业赵靖霞(第二军医大学药学院，上海200433)【摘要】目的探讨西替利嗪的中间体1-[(4一氯苯基)苯甲基卜哌嗪的合成方法的改进。方法以氯苯和苯甲酰氯为原料经还原等三步反应得到目标和化合物。结果及结论建立了一种新的合成方法。该法经济实用，收率高达53％，适合工业化生产。【关键词】西替利嗪哌嗪合成【中图分类号】R914．5【文献标识码】ASynthesisof1-[(4-chloropheny1)phenylmethy1]-piperazine：AimprovedmethodfiNYongsehng,YAOBin，WUQiuye，eta1．SchoolofPharmacy，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，China【Abstract]ObjectiveTostudyimprovedsyntheticmethodof1一[(4-chlompheny1)phenylmethyl卜piperazine。theintermediateofeetirizinehydroehloride．MethodsChlorobe}nzeneandbenzoylchloridewereusedasstartingreagents，andthetitlecompoundsweresynthesizedthenbyreductionete．3stepsreaction．ResultsandConclusionAnovelsyntheticmethodwascompleted．Thismethodiseconomicalandpractical，higheryield(threcoveryrate，53％)，andwereabletobeusedinindustrializations．【Keywords]CetirizinePiperazineSynthesis盐酸西替利嗪(cetirizinehydrochloride)为第二代H。受体拮抗剂，为长效的选择性口服强效抗变态反应药，临床广泛用于呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病。西替利嗪的合成有多种方法，其中通过1_【(4一氯苯基)苯甲基卜哌嗪与氯乙醇、氯乙酸，或氯乙其衍生物缩合法是一条收率高，操作简便，易于工业化生产的路线【l,21。1一[(4一氯苯基)苯甲基卜哌嗪(4)是该法中的一个重要中间体，也是生产左旋西替利嗪的重要中间体。我们参考文献方法，设计改进了1-[(4-氯苯基)苯。甲基卜哌嗪的合成(图1)，总收率达53％，且所用试剂更加经济，更适合工业生产。一c’O～0了D0一。．+(：)21j圈11-[(4-氯苯基)苯甲基卜哌嗪合成步骤1材料与方法1．1主要试剂和仪器合成所用试剂均为上海化学试剂公司化学纯或分析纯试剂，熔点采用ZMD一1型熔点测定仪测定(温度计未经校正)；MS采用FinniganMATTSQ7000质谱仪测定。1．2化合物的合成1．2．14一氯双苯甲酮的合成(1)于三颈瓶中加入氯苯0．5mol、56．3g，无水AICl30．6mol、80g，搅拌下滴加苯甲酰氯O．51tool、71．7g，然后保持温度在100-110oC反应4h。冷却至室温后将瓶内反应物倒人到lkg的碎冰中，并搅拌。得到黄色固体，过滤，用乙醇重结晶，得到淡黄色产品88g，熔点72-74℃，回收率81％。1．2—4一氯双苯甲醇的合成(2)于三颈瓶中加入4一氯双苯甲酮(1)0,32mol、70g，甲醇300ml，搅拌使溶解。冰浴冷却至5℃，缓慢加入NaBH0．4mol、15g。然后撤去冰浴，室温下搅拌3h，减压蒸去部分甲醇，将剩余物倒人到1000ml水中，析出白色固体。过滤，乙醇重结晶，得到白色固体65g，熔点56-58℃，文献值59-61℃嘲，收率95％。1．2．34一氯双苯氯甲烷的合成(3)取4一氯双苯甲醇(2)0．12mol、27g，乙醚5Oml，SOCI20．15mol、18g，回流3h，然后蒸去乙醚，将剩余物倒人到500g碎冰中，分出有机层，用2OIIll饱和NaCO，溶液洗涤2次，得到棕色液体25g，直接用于下一步反应。1．2．41-[(4一氯苯基)苯甲基卜哌嗪的合成(4)取无水哌嗪0．3mol，25．8g，乙醇300ml，加热回流下滴加4一氯双苯氯甲烷(3)粗品25g的200ml乙醇溶液。滴加完毕后，继续回流5l，反应完毕后，减压回收乙醇，剩余物用水洗，然后减压蒸馏，得到粘稠固体，甲醇重结晶，得白色固体20g，熔点62-65oC，收率按(3)记69％。MS(ESI)：286(M+)。2结果与讨论1_【(4一