1-甲基-3-苯基哌嗪的合成

第21卷第9期2004年9月精细化工FINECHEMICALSVo1．21，No．9Sept．20041一甲基．3．苯基哌嗪的合成王伟，肖国民(东南大学化学化工系，江苏南京210096)摘要：研究了l一甲基一3一苯基哌嗪的合成工艺。以Ⅳ’甲基乙醇胺和环氧苯乙烷为起始原料，在80℃下反应4h，得到Ⅳ_(2一羟乙基)．Ⅳ_甲基一一羟基一苯乙基胺，在0一l0℃下将其滴加入氯化亚砜，并在45℃下反应2h，生成N-(2．氯乙基)一N一甲基一一氯哥苯乙基胺，通人过量HCI，得其盐酸盐，在4o一45℃下再加入氨水反应3h，经减压蒸馏，重结晶得到目标化合物l一甲基一3一苯基哌嗪，总收率43．9％。目标化合物结构经核磁共振分析验证。关键词：l一甲基_3_-苯基哌嗪；环氧苯乙烷；米氮平中图分类号：0626文献标识码：A文章编号：1003—5214(2004)09—071l一03Synthesisof1-Methyl-·3-·phenylpiperazineWANGWei，XIAOGuo—min(DepartmentofChemistry&ChemicalEnginee6ng，SoutheastUniversity，Nanjing210096，Jiangsu，China)Abstract：StyreneoxidewastreatedwithN—methylethanolamineat80oCfor3htoaffordintermediateN一(2-hydroxyethy1)一N—methyl——hydroxy一phenylethylamine(I)．1wasaddedinathinstreamintothionylchlorideat0—5c【=，andtheresultingmixturewasstirredat45～55c【=for2htoaffordN一(2一chloroethy1)一N-methyl—a—chloro-fl—phenylethylamine(II)．Afterblowingexcessivehydrogenchloridegas，II·HC1wasobtainedin75．2％yield(baseonN—methylethan0lamine)．ThenII·HC1wastreatedwithaqueousammoniaat40—45c【=for3h．Bydistillationunderreducedpressureandrecrystallization，thetitlecompound1一methyl-3一phenylpiperazine(1lI)wasobtained．Totalyieldofthisprocedurereached43．9％(basedonN—methylethanolamine)．1l1wasidentifiedbyNMR．Keywords：1一methyl-3一phenylpiperazine；styreneoxide；mirtazapine1．甲基-3．．苯基哌嗪(MPP)是一种重要的药物中间体，可用于合成抗抑郁新药米氮平¨J。米氮平是全球第一个去甲。肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁药，它由瑞典欧加农(Organon)公司研制并于1994年上市，1996年获得美国FDA认可，已在70多个国家临床使用，在疗效、起效、副作用等方面与经典三环类或第二代抗抑郁剂相比具有明显的优势。目前合成其中间体MPP方法主要有：(1)由苯甲酰甲醛为原料，经胺化、还原得2一苯基哌嗪，甲基化得到产物MPP；(2)以苯乙酸乙酯为原料经NBS溴代得一溴代苯乙酸乙酯J，与乙二胺环合得3一苯基一2一哌嗪酮，再用氢化铝锂还原得2一苯基哌嗪，甲基化得产物MPP。(3)以苯基哌嗪酮为原料，用黄鸣龙法还原得2一苯基哌嗪，最后甲基化得产物MPPJ。这3条路线虽各有优势，但都存在着难以克服的缺点：方法(1)、(2)中还原所用的还原剂氢化铝锂价格昂贵，方法(3)黄鸣龙脱氮反应所需温度达到210oC，会产生大量副产物，且这3条路线都经过2一苯基哌嗪甲基化这一过程，由于2一苯基哌嗪分子中两个氮原子涪眭相似，会产生副产物，很难分离，不易工业化。为解决上述问题，作者采用以Ⅳ一甲基乙醇胺和环氧苯乙烷为起始原料，经缩合、氯化、闭环反应合成MPP，此法与以往方法相比具有反应原料价格便宜，反应条件温和，产物易分离等优收稿日期：2004—01—19作者简介：王伟(1980一)，男，江苏南京人，东南大学化学化工系硕士研究生，师从肖国民教授，从事药物中间体的合成及应用研究。联系人：肖国民，男，教授，电话：025-83795582，E—mail：xiaogm@seu．edu．cn。维普资讯http://www.cqvip.com精细化工FINECHEMICALS