2-甲基哌嗪的选择性单酰化反应

2007年第15卷第1期，38～41合成化学CHn~eJournalofSyntheticChemistryV01．15．2007No．1，38～41·研究论文·2．甲基哌嗪的选择性单酰化反应陈磊。，崔文彬。，何文。，郭春。，胡建兵(1．沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016；2．深圳天和医药科技开发有限公司，广东深圳518057)摘要：根据2一甲基哌嗪中N原子位阻效应的差异，研究了其选择性单酰化反应。利用J7、r，J7、r一碳酰二咪唑活化羧酸、经两步连续反应制备了4一苯甲酰基_2一甲基哌嗪，收率4o％。关键词：甲基哌嗪；选择性单酰化；位阻效应中图分类号：0626文献标识码：A文章编号：1005—1511(2007)01-0038-04SelectiveMonobenzoylationof2-MethylpiperazineCHENLei。，CUIWen．bin。，HEWen。，GUOChun。，HUJian．bing(1．SchoolofPharmaceuticalEngineering，ShenyangPharmaceuticalUniversity，Shenyang110016，China；2．ShenzhenTianhePharmLtd．，Shenzhen518057，C~na)Abstract：Takingadvantageofthestericefectofnitrogenatomsin2-methylpiperazine，selectivemonobenzoylateonthenitrogenatomswereinvestigatedbyfivesyntheticroutes．4-Benzoyl-2一meth—ylpiperazineinoverallyieldof40％waspreparedusingN，N'-carbonyl—diimidazoleasaactivatedre—gentofbenzoicacidbytwoconsecutivesteps．Keywords：methylpiperazine；selectivitymonobenzoylation；stericefect单酰化的哌嗪类化合物是一类非常有实用价值的合成中间体，许多药物以及正在研发中的活性化合物都具有这一类结构。例如，正在进行临床试验、具有HIV一1抑制活性的BMS-378806就含有一个选择性单苯甲酰化甲基哌嗪环。在类似这样的分子结构中，如何有效地获取选择性单酰化的哌嗪成为至关重要的研究课题。文献⋯方法合成BMS一378806采用价格昂贵、难于购买、易燃易爆的二乙基氯化铝作为(R)一甲基哌嗪(1)与苯甲酸甲酯选择性单酰化的缩合试剂来制备4一苯甲酰基_2一甲基哌嗪(2)。本文根据1中N和N位阻效应的差异。研究了其选择性单酰化反应。用价廉易得、易于工业化生产的Ⅳ，礅酰二咪唑(CDI)代替二乙基氯化铝作为缩合试剂，经两步连续反应制备2(Scheme1)，收率40％。并讨论了位阻效应对选择性单酰化的影响。1实验部分1．1仪器与试剂BrukerWM-300型核磁共振仪(CDCI3为溶剂，TMS为内标)；AppliedBioSystemMarinerAPI一收稿日期：2006-02—16作者简介：陈磊(1982一)，男，汉族，江西贵溪人，在读博士，主要从事精细有机合成方面的研究。通讯联系人：郭春，博士，教授，Te1．024986425。E-mail：ehunguo63@hotrnail．corn维普资讯http://www.cqvip.com第1期陈磊等：2．甲基哌嗪的选择性单酰化反应3HH方法四㈩L合成路线方法一方法二方法三方法四方法五OOOOH+H+八Boc—NNH／523方法四(II)OO—N0NBoc一／、／厂H方法五(I)o／方法四(II1)42试剂PhCOC1，IqCO3(1)n-BuLi；(2)PhCOC1；(3)MeOH(1)n-BuLl；(2)TBDMSC1；(3)PhCOC1；(4)MeOHI．(1)n-BuLi；(2)TBDMSC1；(3)(t-BuOC)2O；(4)MeOH；II．PhCOC1，IqCO3；i．HC1，EtOAeI．CDI；II．1Sd-eme13000型高分辨率质谱仪。1，南京广通医药化工有限公司；正丁基锂(n．BuLi)，浙江新昌华伦化工有限公司；CDI，苏州美花日用香料有限公司；苯甲酰氯(PhCOCI)，上海亭新化工试剂厂；苯甲酸(PhCOH)，天津市大茂化学试剂厂；正戊酸，国药集团上海化学试剂公司；特戊酸，武安市华神化工有限公司，其余试剂均为市售化学纯试剂。1·2合成．(1)方法一在反应瓶中加入干燥THF50mL和12．0g(20mmo1)，搅拌使其溶解后加入无水CO，5．5g(40mmo1