原料药及制剂成品质量标准的制定

原料药及制剂成品质量标准的制定原料药及制剂成品质量标准的制定2014年11月7日中国中国SFDA指南指南•《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》•《化学药物杂质研究的技术指导原则》•《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》•《化学药物原料药制备研究的技术指导原则》•《化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则》•《手性药物质量控制研究》•《化学药物制剂研究的技术指导原则》•《化学药物稳定性研究技术指导原则》•《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》•《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》•《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》药物的质量标准药物的质量标准Specification需按申报国的要求例如（FDA申报）：•如原料药及制剂已收载入美国药典，就必须按美国药典专论的质量标准制定并增加一些相关试验项目（如残留溶剂、粒径、晶型等）•删除任何试验项目需作合理的解释•如原料药及制剂未收载入美国药典，但已收载入美国药典论坛的专论也应遵循或论述原料药的质量标准原料药的质量标准Specification药品名称、化学名、化学结构式、分子式、分子量性状•外观、色泽、嗅、味、结晶性、引湿性等appearance,color,odor,taste,crystalline,hygroscopicity,etc.鉴别•红外、紫外、高效液相-保留时间等•相对应的离子counter-ions:chloride,sulfate,etc.理化性质•熔点、酸碱度、比旋度、折光率等mp,acidity/alkalinity,opticalrotation,RI,etc.含量测定检查（无机杂质、水分、有机杂质、残留溶剂、晶型、粒径等）贮藏、有效期、复验期等项内容原料药的质量标准原料药的质量标准:手性药物的特殊要求手性药物的特殊要求鉴别：区分另一光学异构体opticalisomer(enantiomer)•手性含量测定方法chiralassaymethod•或手性杂质检测方法enantiomericimpuritymethod含量测定•手性含量测定方法chiralassaymethod•或非手性含量测定方法结合手性杂质检测方法（总含量–对映体杂质含量=手性含量）手性对映体杂质enantiomericimpurity•定量检测原料药中手性杂质的含量•如手性杂质也是降解产物，定量检测在制剂中的含量TestsAcceptanceCriteriaAnalyticalProcedureTestResultsAppearanceWhiteoroff-whitepowderVisual外观描述IdentificationA:IRB:HPLC-RTC:ChlorideA.ConformstostandardB.ConformstostandardC.Itgivespositivereactionforchlorides.USP<197K>Met-R003AUSP<191>符合要求符合要求符合要求HeavyMetalsNMT0.001%USP<231>MethodII<0.001%LossonDryingDryitinvacuumat80°Cfor4hours:ItlosesNMT0.5%USP<731>0.1%ResidueonIgnitionNMT0.1%(a2.0gtestspecimenbeingused)USP<281><0.1%Assay98.0%to102.0%(onthedriedbasis)Met-R003A99.1%RelatedCompoundsbyHPLCImpurityA:NMT0.15%ImpurityB:NMT0.20%Eachunspecifiedimpurity:NMT0.10%Totalimpurities:NMT0.3%Met-R003I0.08%0.11%<0.05%0.19%ResidualSolventsbyGCEther:NMT2000ppm2-Propanol:NMT3000ppmToluene:NMT890ppmMet-R003R1200ppm2200ppm200ppmParticleSizeD10:NMT100µmD50:NMT250µmD90:NMT350µmMet-R003P50,180,250µmPolymorphismXR-PDP:FormIIbyabsenceofapeakat20.6°C2thetaforFormIMet-R003J20.6°处无峰举例举例原料药质量标准原料药质量标准TestsAcceptanceCriteriaAnalyticalProcedureTestReq’dAppearanceWhiteoroff-whitepowderVisualYESIdentif